争议：需要慎重对待的自闭症儿童测试新项目

出处：新浪河南健康频道2013年十月四日

探寻自闭症儿童的病因。免疫学家JudyVandeWater(白衣)觉得JackieMurphy(紫衣)体内携带的抗体可能就是让她的儿子Fintan(最左边蓝衣者)患上自闭症儿童是什么原因。图中穿绿服装的是Murphy的另一个儿子Tiarnan，他不是自闭症儿童患者。北京大兴区心康医院精神科张月恒

有一种理论觉得，怀孕时妈妈体内的抗领会损害胎儿的大脑，有科研职员打算用该理论来进行试验，预测新生的宝宝以后会不会患上自闭症儿童，但这遭到了非常多的质疑。

美国加利福尼亚州的护士JACKIEMURPHY从来没担忧过她的儿子Fintan会晚说话，至少在最开始时她是不担忧的。不过因为MURPHY的另外两个孩子说话都比正常人晚，所以直到后来她发现她20个月大的儿子Fintan对其他人叫他的名字毫无回应，对吵闹的声音也没任何反应时她才意识到问题的严峻性，这让MURPHY感到了一丝忧虑。“有一次我把一个玩具木琴扔在他背后，可是他居然没被声音给吓到，连躲都没躲一下。那个时候我才意识到出大事了。”MURPHY介绍说。

Fintan的听力并没问题，他是一名自闭症儿童患儿，这是MURPHY花费了半年多的时间四处求医之后得到的诊断。确诊几个月之后，Murphy给Fintan报名参加了美国加州大学戴维斯分校MIND研究所(MINDInstituteattheUniversityofCalifornia,Davis)拓展的一项自闭症儿童表型组研究计划(AutismPhenomeProject)。这是一个长期的自闭症孩子测评研究项目，大约有1800名儿童参加了这个研究项目，科研职员们期望可以找源于闭症这种复杂疾病的各个亚型。Murphy自身也参加了这个试验项目，贡献出了一份血样。

MelissaBauman是参与该项目的一名研究职员，没过多长时间她就把血液测试结果通知了Murphy，在Murphy的血液中检出了抗胎儿大脑蛋白(fetalbrainproteins)的抗体。Bauman期望Murphy可以提供更多的血样给她们拓展下一步的研究工作，看看Murphy体内的这些抗体是不是在她怀孕时通过了胎盘，对Fintan正在发育中的大脑导致了损害，影响了大脑的成熟。听到这个消息之后，Murphy和她的老公经过了慎重的分析，最后终于做出了一个要紧的决定——因为担忧自身体内的这些抗领会持续发挥用途，她们夫妇决定不再要孩子了。

非常多女人都会碰到这个让人头疼的问题。今年的七月，美国加州大学戴维斯分校的免疫学家JudyVandeWater和她的课题组(其中就包括Bauman和DanielBraunschweig)提出了一个理论，她们觉得妈妈体内的抗体是造成她们的孩子患上自闭症儿童是什么原因。该理论是她们课题组通过两个研究项目概括得来的，其中有一个研究工作就是给试验猴注射这种抗体，结果也让猴子表现出了自闭症儿童样的症状。现在已经有公司开始打算提供商业化的“自闭症儿童抗体”测试服务，美国加利福尼亚州的PediatricBioscience公司近日就宣布，他们正在计划以VandeWater等申请了专利的抗体筛查技术为基础推出这项新生意。

依据PediatricBioscience公司发布的消息，他们预计在一年半之内推出这项测试服务，暂定收费800美元，假如测试结果为阳性，那样被检妇女怀孕后会有99%的几率生出一个自闭症儿童患儿。这项测试还可以告诉孕妇，她们肚子里的孩子是不是大概患上自闭症儿童，假如已经发现胎儿有发育延迟(developmentaldelay)的状况，预测的准确率会更高。据企业的主席JanD’Alvise介绍，这种诊断技术可以帮爸爸妈妈们早一点采取干涉手段，甚至可以在出现问题之前进行早期干涉。“已经有人给我发电子邮件询问，在哪儿可以做这种测试了。”VandeWater介绍说。

不过PediatricBioscience企业的这种说法却让非常多自闭症儿童研究专家们感到不安。比方说美国耶鲁大学(YaleUniversity)的自闭症儿童研究专家GeorgeAnderson就觉得，这项技术目前还相当的不成熟，这只不过一个课题组，通过一两次实验得出的结论。他们目前就急于将这项技术商业化让他感到很震撼。Anderson和其他几位专家都觉得VandeWater的数据还不够，而且统计解析工作也很薄弱，就凭现有些这些结果还难以拓展临床应用。Anderson等人甚至对VandeWater等人提出的抗体致病理论都提出了质疑。Anderson等人觉得，假如要在临床上拓展这种抗体测试项目，那样第一就需要对VandeWater等人提出的抗体致病理论进行大规模的验证。“拓展自闭症儿童抗体商业化测试这件事看上去相当的离谱。”美国爱荷华州立大学(UniversityofIowainIowaCity)专门研究自闭症儿童的遗传学家ThomasWassink警告说。

这项抗体测试项目最具争议的地方还在于它大概让已经怀孕的孕妇打掉腹中的胎儿。所以VandeWater也强调说，PediatricBioscience公司初步打算只为还没怀孕的妇女提供这项测试服务。同时该公司还计划独家推出这项服务，以便更好地进行监管，同时为顾客提供更专业的咨询服务。与此同时，VandeWater也正在通过3个大型的前瞻性实验(prospectivetrials)来进一步验证她们的实验结果，不过她并不觉得她们目前拓展的商业化运作太过超前，她讲解说：“自闭症儿童患儿及其家庭是一个饱受折磨的群体，虽然大家拓展了很多的自闭症儿童研究工作，可是却并没给他们的生活带来任何改变。假如等我采集到了足够的样本，比方说上万个案例，证明我的理论是正确的，然后再开始这项抗体测试服务，那就太迟了。”

备受争议的理论

这并非头一次有人将免疫系统与自闭症儿童给联系在一块，这种学说更不是头一次遭受质疑了。早在1998年，英国大夫AndrewWakeeld就宣称在12名神经发育迟缓的儿童中，8人在接种了麻疹—时尚性腮腺炎—风疹三联疫苗(measles,mumps,andrubellavaccine)之后突然表现出了自闭症孩子的特征。当时Wakeeld在《柳叶刀》(TheLancet)杂志联合召开的一个媒体发布会上提出，这种三联疫苗引发的免疫反应可能会损害儿童的大脑。但这项研究后来并没继续拓展下去，而且Wakeeld也由于伪造患儿的病例被吊销了医师执照。此外，十几个时尚病学研究项目也都没发现疫苗与自闭症儿童有丝毫的关系。但美国新泽西州罗格斯大学(RutgersUniversityinPiscataway,NewJersey)的神经科学家、儿童神经科大夫EmanuelDiCicco-Bloom补充说，这种谬论在公众的脑海中还留有非常深刻的印记。

科学史上这段不光彩的记录也给后面觉得免疫机制与自闭症儿童有关的科研职员带来了很沉重的负担。美国范德比尔特大学(VanderbiltUniversityinNashville)专门研究与自闭症儿童、精神分裂症与其他精神疾病(mentaldisorders)有关免疫问题的神经学家KarolyMirnics强调道，他们这些人拓展这方面的研究都变得相当困难。据Mirnics介绍，十年前，假如要拓展这方面的研究，根本就不可能找到经费支持。也不可能发表论文，你就是被整个学术界边缘化的那种人。

幸好Mirnics这帮对自闭症儿童与免疫系统关联感兴趣的人还可以在MIND研究院那里找到支持。MIND研究院成立于1998年，是美国加利福尼亚州一个非常有影响力的家族成立的，这个家族对疫苗致病学说非常感兴趣。不过据VandeWater介绍，疫苗有关研究目前已经不再是MIND研究院的主要工作了，而且她我们的工作也和疫苗没直接的关系。

美国加州理工学院(CaliforniaInstituteofTechnologyinPasadena)的生物学家PaulPatterson介绍，有一些与疫苗无关的证据显示，妈妈的免疫系统可能与她们子女患上自闭症儿童有关。Patterson自身从事的就是研究神经系统与免疫系统关系的工作。有时尚病学研究发现，孕妇在怀孕期间假如合并某几种病原体感染，那样她们的后代患上自闭症儿童或精神分裂症的风险就会增高。患有类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)或乳糜泻(celiacdisease)等自己免疫病的家族也更容易生下自闭症儿童或精神分裂症患儿。Patterson的实验室就曾经做过动物实验，结果发现孕妇在被流感病毒等病原体感染之后发生的免疫反应释放出的炎症分子(inammatorymolecules)的确会对腹中胎儿的大脑发育带来影响。美国加州洛杉矶自闭症儿童研究及治疗中心(CenterforAutismResearchandTreatmentatUCLosAngeles)的主任DanielGeschwind觉得，因为时尚病学研究已经发现，患有各种自己免疫成人两性疾病的孕妇的子女发生学习障碍的几率的确要比一般人高一些，所以他们理所当然应该拓展如此的实验研究。由于的确存在时尚病学上的关联，但问题是这种关联真的就是确定的致病机制吗？

英国牛津大学的科研职员在2003年时曾对一位38岁的妇女拓展过研究，VandeWater就是由于这项工作才开始对妈妈体内的抗体感兴趣的。由于这名妇女有两个比较正常的孩子，其中一个是一名患有高功能自闭症儿童谱系疾病(high-functioningautismspectrumdisorder)的女儿，另一位则是发育正常的男生。这名妇女的第三个孩子——6岁大的儿子在18个之前还比较正常，可是之后却患上了严峻的自闭症儿童，丧失了语言功能。牛津大学的科研职员抽取了这名妇女的血样，结果发现她的血中有一些抗体可以和取自正在发育中的小鼠脑组织的神经元细胞结合，这说明这些抗体可能就是让她小儿子患病是什么原因。

据Patterson介绍，有一些研究职员十年来一直都没放弃过母体抗体假说，只不过VandeWater等人在这条道路上走得更远。2008年，VandeWater的课题组在牛津大学的基础之上又进一步扩大了研究规模，她们抽取了61位自闭症儿童患儿妈妈的血样。结果发现其中有11%的母亲携带了自闭症儿童抗体，这些抗体可以与一种尚未被确定的人类胚胎脑组织蛋白发生强烈的反应，而且反应的强度还与这些妈妈孩子的病情正有关。与此同时，对照组102位母亲的血样都没发生这种反应。

VandeWater最近又在《转化精神病学》(TranslationalPsychiatry)杂志上发表了一篇文章，她们这一次对246位自闭症儿童患儿的妈妈进行了研究。结果发现有23%的母亲都携带了自闭症儿童抗体，而在149名母亲组成的对照组中只有1%的人体内发现了这种抗体。另外，VandeWater等人这一次还确定了有7种蛋白是可以与这种自闭症儿童抗体结合的，其中就包括与神经元细胞增殖(proliferationofneurons)、与大脑发育过程中神经迁移(neuralmigration)，与神经元细胞轴突、树突(neuralbranching)形成等用途有关的蛋白质。“这些蛋白每一种都与神经元细胞的发育有关，它们在神经元细胞发育的不一样阶段分别发挥了各自的用途。”VandeWater介绍说。

不过科学家们还不了解为何这些自闭症儿童患儿妈妈的体内会产生这些抗体。“大家可能永远都找不到答案。”VandeWater如此说道，她觉得有一些母亲可能由于遗传背景是什么原因，让她们在发生免疫反应，比方说经受某些病原体感染，或者接种某些疫苗之后愈加容易产生这些抗体。虽然这纯粹只不过一种推断，但目前已经成为VandeWater朋友的Murphy却已经相信，就是由于她接种过一种疫苗，所以才让Fintan不幸成为了一名自闭症孩子。Murphy说道：“我就只不过在怀Fintan的时候打过流感疫苗，在怀其他那两个孩子的时候都没接种过疫苗。”

VandeWater还与Bauman，与MIND研究所的所长，神经科学家DavidAmaral合作拓展了另外一个研究项目，期望可以找源于闭症抗体与自闭症孩子的特征之间的关系。他们发现，给怀孕的猕猴注射这种自闭症儿童抗体之后，试验猴的后代就会出现行为异常，而且它们的大脑发育也会出现问题。VandeWater等人觉得这些试验猴表现出的症状与人类自闭症儿童患者的症状很接近。比方说试验猴后代和对照组相比，接近不明动物的几率会更高。Bauman觉得这种表现就是一种脱离正常猴群的举动。

自闭症儿童炎症致病假说。VandeWater等人觉得，妈妈体内的抗体通过胎盘和胎儿的血脑屏障，干扰了STIP1、Cypin、YBX-1、LDHA/B、CRMP1和CRMP2这6种胎儿大脑蛋白的功能。这6种蛋白都是在包括神经元细胞成熟等胎儿大脑发育的各个阶段起到至关要紧用途的重要蛋白。因为这些抗体的干扰，所以胎儿的大脑发育受到了影响，造成他们日后患上自闭症儿童。

免疫反应

Patterson觉得VandeWater等人拓展的这个研究项目是大伙期盼已久的要紧科研动作。美国马里兰州巴尔的摩KennedyKrieger研究院(KennedyKriegerInstituteinBaltimore,Maryland)的儿科神经医师AndrewZimmerman也补充道，假如VandeWater等人的假设是正确的，那样大家可以讲解了解病因的自闭症儿童例数至少要增加一倍。在所有自闭症儿童患者中，现在大家可以找到病因的只有15~20%，这部分人发病主要与遗传突变有关。

但其他的反应或者就是结果可疑，或者干脆就呈阴性结果。同时Zimmerman也表示，VandeWater的临床试验结果不可以够在更大规模的试验人群中得到重复验证，所以即使被检妇女体内存在自闭症儿童抗体，大家也非常难确定她们子女患上自闭症儿童的风险到底有多大。Zimmerman等人对这种自闭症儿童抗体致病假说也存有疑问。DiCicco-Bloom就觉得，由于血脑屏障应该是可以起到保护用途，阻止自闭症儿童抗体进入脑内损伤胎儿大脑的。假如说胎儿的血脑屏障发育得还不够健全，不可以够阻止抗体进入脑内，那样大家就需要用试验来证明这一点。

美国纽约Feinstein医学研究所(FeinsteinInstituteforMedicalResearchinManhasset,NewYork)的BettyDiamond觉得，对于某些自闭症儿童患者，源自妈妈的抗体的确大概是直接的致病起因。Diamond的实验室就用小鼠做过试验，她们给试验鼠注射了从红斑狼疮女人患者体内离别得到的抗体(这些抗体可以与DNA有关蛋白结合，同时也可以与神经元细胞表面的某些受体结合)，结果这些实验鼠的后代真的就出现了认知问题，而且大脑的结构也出现了异常。就在上个月，Diamond也刚刚发表了一篇论文，她们对2700名妇女的血样进行了研究，结果发目前10个自闭症儿童患儿妈妈当中就有1位母亲的体内含有这种被她们称作“抗大脑(anti-brain)”的抗体，这个比率要比对照组高出3倍。不过之前的研究也发现，这种抗大脑抗体辨别的蛋白和VandeWater发现的自闭症儿童抗体辨别的蛋白是不同的。Diamond也没打算宣称这些抗大脑抗体可以造成自闭症儿童。

事实上，VandeWater所宣称的，大约有1/4的自闭症儿童都与自闭症儿童抗体有关的理论让非常多科研职员感到难以同意。由于这些受检妇女的血样与那7种大脑蛋白的反应状况差异很大，有一些妇女的血样只可以结合一种蛋白，可有一些妇女的血样却可以结合五种蛋白，这些不一样的组合状况总计占到了23%。美国斯坦福大学(StanfordUniversityinPaloAlto)的生物统计学家StevenGoodman提醒道，在所有被检自闭症儿童患儿妈妈当中，只有7%的人的血样没表现出特异性的免疫反应。Goodman觉得VandeWater这种研究办法是对数据的严峻破坏，只挑出了有要紧意义的数据，这些人工挑选的数据充其量也就具备夸大的预测功能，但却会破坏数据的真实性。

DiCicco-Bloom也觉得，VandeWater的研究还要用更大规模(比方说上万人)、背景更复杂的人群进行重复验证，以确定这种抗体是不是拥有预测自闭症儿童患儿生的功能。美国哥伦比亚大学(ColumbiaUniversity)的时尚病学专家，自闭症儿童出生研究项目(AutismBirthCohort，这是一个在挪威拓展的研究项目，一共招募了超越10万名儿童参加研究)的负责人IanLipkin觉得，这种工作相对来讲也很容易拓展，由于现在已经找到了这种抗体所辨别的胎儿大脑蛋白。

VandeWater也赞成由其他的科研单位来重复她们的试验。而且据她自身介绍，她目前也在加州大学戴维斯分校参加了3个大型的前瞻性研究项目，这3个项目全都是由美国国家环境卫生研究院(NationalInstituteofEnvironmentalHealthSciences)资助的。“我可不想让大伙觉得这就是整个事情的终点。大家做的是一个发现性的工作，并非一个临床验证工作。”VandeWater是如此介绍她最近的这些工作的。

恼人的问题

有批评者会问，既然现在还存在争议，为何PediatricBioscience公司目前就这么大张旗鼓地宣传这种抗体测试服务呢？VandeWater觉得这并不矛盾，在继续拓展试验研究的同时也推进这项技术的商业化进程，这能够帮助让临床大夫们早日使用上这个新技术。她说道：“假如该技术不可以够更快获得突破，大家也可以获知。”包括Diamond实验室在内的多家机构也已经加入了这场商业角逐。

不过这些理由都不可以说服Anderson，他觉得，她们对于我们的成就宣扬得太多，她们的商业化节奏走得也太快。作为一项研究方法，根本无需进行所谓的商业化推广。

除此以外，这些科研职员的合作者们也是一个不稳定原因。“她自身拥有专利，这就可能存在利益之争。”DiCiccoBloom指出。对此VandeWater强调道，她与PediatricBioscience企业的关系是通过了美国加州大学戴维斯分校的严格审查的，依据协议，PediatricBioscience公司付给加州大学戴维斯分校的专利使用费中有30%应该支付给她本人。同时，作为PediatricBioscience公司首席科学顾问的VandeWater是不可以亲自拓展临床验证研究工作的，由于这会违背加州大学戴维斯分校的避嫌原则，而且学校也不允许她同意PediatricBioscience企业的免费，或者优惠股份。

Anderson觉得，除去商业方面的分析以外，最重要的问题还是这项技术的预测价值，它的阳性率有多高。对于自闭症儿童这种在新生儿人群中的发病率约为1/88的疾病，就算只有一点点假阳性率也会大大减少这种技术的诊断价值。Anderson曾经使用VandeWater的数据和自闭症儿童的发病率做过计算，结果他测算出的阳性预测率只有16.5%，这个结果可不妙。由于这意味着在6个被检阳性的人当中只有1个人真的大概患病。

Goodman也依据VandeWater论文里的数据得到了差不多的结果，他表示：“你可能会同意这些数据，但我可不会。”依据试验设计与他一个人对论文里提交的数据的解析，Goodman觉得PediatricBioscience公司宣称的——“测试阳性结果意味着你有99%的可能性生下一个自闭症儿童孩子的”说法完全就是错误的。

VandeWater和D’Alvise对此批评的回应是，PediatricBioscience企业的说法的确稍微有一点不明确，而且他们在宣传语中使用的“可能性”并非统计学意义上的可能性，而是指他们的测试技术有99%的准确率，即通过这些抗体测试自闭症儿童的特异性达到了99%。VandeWater等人还表示，这项测试并非用来对所有孕妇进行筛查的一种技术和服务，只适用于存在生下自闭症儿童患儿高危风险原因的孕妇，比方说高龄产妇，或者已经有过一个发育异常孩子的孕妇。

在这项技术推向市场之前，美国食品与药品监督管理局(FDA)也不会对该技术的准确性或临床靠谱性进行评价。不过D’Alvise表示，PediatricBioscience公司将会依据《美国临床实验室改进修正案》(ClinicalLaboratoryImprovementAmendments)的需要打造一间血液测试实验室。由于D’Alvise觉得，这是比较合适一项新技术在被大伙同意，成为主流技术之前走的路子。

虽然试验的样本量非常小，但VandeWater也相信她的测试技术具备预测自闭症儿童的能力。不过她也承认，在规模更大、背景更复杂的人群当中进行试验可能不会得到同样的结果。“我期望我发现的这种现象是一个值得去研究的新范围，至少我一个人是这么觉得的。但继续研究下去哪个知晓会发生什么。”VandeWater如此说道。

DiCicco-Bloom则坚持觉得这种抗体测试办法没什么太大的价值和意义，而且他觉得做这项测试弊大于利，他说道：“非常快，但凡担忧自身孩子会得上自闭症儿童的人都会去做这个测试，其中有一些人可能有相应的原因，真的是高危人群，还有一些人可能就是由于受教育程度高，或者愈加主动，所以也跑去测一下。一旦医院里广泛推广这种项目，那将一发不可救药。之前还没任何一种测试服务是如此的。”

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